Suspension

Une suspension est la dispersion d'un solide (poudre) insoluble (ou quasiment insoluble) et finement divisé dans un milieu liquide. C'est par conséquent un dispositif hétérogène constitué d'une phase continue externe liquide et d'une phase interne solide dont la taille des particules fluctue le plus souvent de quelques micromètres à 50 micromètres).

On retrouve ce type de formulation dans des formes à usage externe (lotions, collyres) ainsi qu'à usage interne (pour voie orale ou parentérale).

Avantages et inconvénients d'une forme suspension

Avantages

• La stabilité chimique de certains principes actifs est perfectionnée avec une forme suspension (comparé à une solution), par exemple avec certains antibiotiques.
• C'est une formulation facile à aromatiser.
• L'absorption du principe est actif est le plus souvent plus rapide comparé à une forme solide (comprimé par exemple).

Inconvénients

C'est un type de formulation le plus souvent complexe à réaliser, car les facteurs qui régissent la stabilité physique des suspensions sont nombreux. Il est impossible d'obtenir des particules en suspension indéfiniment, elles précipitent nécessairement au bout d'un certain temps : d'où la mention "Agiter avant usage" sur le flacon d'une suspension. Le problème majeur réside dans la façon dont le précipité s'est constitué et dans le comportement du précipité :

• Soit le précipité est cotonneux et occupe une place importante dans le flacon, avec un surnageant limpide : la suspension est dite floculée, elle est utilisable car une légère agitation permet d'obtenir une suspension homogène.
• Soit le précipité a un aspect compact au fond du flacon, avec un surnageant trouble : la suspension est dite défloquée, et elle est à rejeter car la remise en suspension ne sera que partielle si on agite. Une croûte restera collée au fond du flacon (phénomène de caking), qui ne se remettra jamais en suspension, ce qui implique qu'une partie de la dose du médicament est perdue.

Constituants d'une formule de suspension

• Le (ou les ) principe (s) actif (s)

Chaque principe actif a ses caractéristiques physicochimiques propres (solubilité, pH, point de fusion, état cristallin, sensibilité à la lumière, stabilité, taille des particules, etc. ) qui vont guider le choix des autres substances (excipients) constituant la suspension. L'objectif est que la suspension ait une vitesse de sédimentation assez lente (après agitation, elle doit rester homogène toute la durée du prélèvement). Il faut que le sédiment constitué ait un aspect floconneux et qu'il soit facile à remettre en suspension par simple agitation du flacon. Il faut aussi que la forme galénique ait une viscosité assez faible (elle doit rester suffisamment liquide).

• La phase liquide
• Tensioactifs (ou agents mouillants)

Leur rôle est de favoriser le mouillage des particules. L'ensemble des tensioactifs ne peuvent pas être utilisés par voie orale (utilisation de Tween 80 ou de Span 80 généralement). Ils ont choisis pour leur faible influence sur la consistance de la forme pharmaceutique à obtenir et leur faible pouvoir moussant. Ils ne doivent pas présenter d'incompatibilité avec les autres constituants de la suspension. Ils doivent avoir une toxicité presque nulle et un pH voisin de la neutralité. Leur concentration fluctue le plus souvent de 10-4 à 10-2 g%. Ils sont indispensables.

• Agents édulcorants

Leur rôle principal est d'édulcorer la totalité de la préparation, mais ils peuvent aussi avoir un rôle mécanique en augmentant la densité du milieu (pour retarder la chute des molécules) Les plus utilisés sont le saccharose (sous forme de sirop de sucre, avec une concentration entre 5 et 40 g%) et le sorbitol (concentration aux alentours de 70g%, car son pouvoir sucrant est plus faible, mais il est parfois utilisé en cas de diabète).

• Agents épaississants

Leur rôle est de modifier les propriétés rhéologiques du milieu (augmentent la viscosité de la formulation). Ils jouent aussi le rôle de colloïde protecteur. Ce sont le plus souvent des macromolécules comportant de nombreuses ramifications, qui forment des liaisons entre elles donnant la possibilité d'ainsi d'emprisonner de petits grains de poudre. Ils sont indispensables, car ce sont eux qui permettent d'obtenir un précipité floconneux. On trouve des agents épaississants d'origine naturelle, par exemple les gommes (arabique, adragante, xanthane) et les alginates (qui permettent d'obtenir des suspensions stables dans une gamme de pH allant de 3 à 10). Certains sont d'origine semi-synthétique, comme les dérivés de cellulose (méthylcellulose ou cellulose microcristalline modifiée le plus fréquemment) ou d'origine synthétique comme le Carbopol (polymère carboxyvinylique) ou l'aérosine (oxyde silicique).

• Agents humectants

Ils permettent d'éviter certaines cristallisations au niveau du bouchon du flacon (de sucre par exemple dans une formulation sirop) qui risquent d'empêcher l'ouverture du flacon. On utilise fréquemment la glycérine ou le propylène-glycol. Ils ne sont pas indispensables.

• Electrolytes

Leur rôle est de régler le potentiel zêta de la formule, mais ils peuvent être incompatibles avec certains excipients (méthylcellulose par exemple).

Niveaux d'intervention des excipients

Les excipients vont moduler différents phénomènes physiques afin de perfectionner la stabilité de la suspension.

• Mouillage des particules

• Sédimentation des particules

Les particules sédimentent sous l'effet de la pesanteur. Si les particules sont sphériques et quasiment de même taille, on peut appliquer la loi de Stokes. Mais les suspensions pharmaceutiques sont souvent trop "concentrées" pour pouvoir l'appliquer (trop grand nombre de particules qui intéragissent lors de leur mouvement de sédimentation). On utilise plutôt la loi de Kozeny-Carman, dans laquelle la sédimentation est reconnue comme une pénétration de liquide dans les pores de la particules entraînant sa chute.

• Phénomènes électriques à la surface des particules

La stabilité de la suspension dépend du potentiel zêta : plus il est élevé, plus les forces de répulsion entre particules augmentent, ce qui diminue la stabilité de la suspension. Un potentiel zêta faible facilite la floculation : l'ajout d'électrolytes (qui agissent en contrariant les excédents de charge) sert à diminuer le potentiel zêta.

• Floculation

En pratique, on mesure le degré de floculation, qui est le ratio entre la hauteur ultime du sédiment et la hauteur de départ après qu'on ait attendu la sédimentation d'une suspension versée dans une éprouvette graduée. C'est une valeur comprise entre 0 et 1 : elle est égale à 1 dans le cas d'une suspension parfaite (qui ne sédimente pas), et doit être supérieure à 0.6 en pratique, sinon le risque d'obtenir une suspension défloquée est trop important.

• Rhéologie

En pratique, les excipients vont modifier la viscosité de la formulation, qui peut être mesurée avec un viscosimètre, le viscosimètre de Brookfield par exemple.

Mise au point d'une suspension

Le principe est de faire des gammes en ajoutant les excipients un par un.

• On débute par une série de gammes avec le liquide (eau), le principe actif et le tensioactif en concentrations croissantes. On laisse reposer 24 heures, puis on effectue une observation macroscopique de l'échantillon. Si un des points de gamme a un aspect satisfaisant, on gardera la concentration en tensioactif de cet échantillon tout au long de la mise au point
• Puis une série d'échantillons est réalisée avec l'eau, le principe actif, le tensioactif à la concentration choisie à l'étape précédente et un agent épaississant à diverses concentrations
• Une troisième série est préparée de la même manière en testant différentes concentrations d'un agent édulcorant, puis d'un agent humectant (s'il ne pose pas de problème d'incompatibilité), puis d'un agent aromatisant (liquide si envisageable). On peut aussi ajouter un agent colorant si besoin (fréquemment en rapport avec le goût), si cela peut perfectionner l'observance.

Voir aussi

• Colloïde
• Émulsion
• Émulsions et suspensions
• Turbidité
• Solution

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